Com a narrativa em terceira pessoa, o jogo de terror e sobrevivência é situado em 300 anos no futuro. O jogador assume o papel de Jacob Lee, que, por obra do destino, é jogado na Prisão de Ferro Negro.
O caos se instaura no local quando os prisioneiros se transformam em criaturas monstruosas. Para sobreviver, Jacob deverá fugir da Prisão de Ferro Negro, eliminando qualquer obstáculo.
The Callisto Protocol será lançado em 2 de dezembro. A Amazon liberou a pré-venda de The Callisto Protocol, com uma condição incrível.